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Das wichtigstes Arbeitsthema von Adriano Aguzzi der letzten 10 Jahre und der Gegenwart war und ist die Prionenforschung, d.h. die Aufklärung der Ausbreitungswege der Prionen im Körper eines infizierten Individuums. Er ist ebenfalls der Gründer und Direktor des seit 1995 bestehenden Nationalen Referenzzentrums für Prionen-Erkrankungen und hat verschiedene Patente zur Diagnostik und Therapie von Prionenerkrankungen entwickelt.  
Im Laufe seiner Forschungstätigkeit wurde Adriano Aguzzi vielfach ausgezeichnet, u.a. mit dem Marcel Benoist-Preis 2004, dem Antonio Feltrinelli-Preis 2009 und dem Théodore-Ott-Preis 2012. Ferner wurde er von den Universitäten Liège, Bologna und Teramo zum Ehrendoktor für Medizin und Biologie ernannt.  Er ist  Mitglied der Editorial Boards von über 20  Fachzeitschriften und ständiger Gutachter bei Nature, Nature Medicine und The Lancet. Er hat über 360 Originalbeiträge sowie zahlreiche Übersichtsartikel und Bücher verfasst.