Nova Acta Leopoldina Band 110 Nummer 377

Abstract The age old quest for the golden grail of causal answers has been at the heart of science for centuries, yet fascinating methodological progress continues to be made. The more recent statistical framework of potential outcomes, for in- stance, considers a whole ‘set of counterfactual responses under different exposures’ when only one of them was ac- tually observed. It helps highlight the precise meaning of a causal estimand and links the real with the counterfactual world when the goal is to predict outcomes after intervention. The new formalism generated a stream of research in- volving ‘structural’models for potential outcomes and led to new insights into needed assumptions with corresponding study designs and inference. Causal questions evolved too, in epigenetics or plant breeding for instance, where one now learns about the causal effect of a changeable trait, such as obesity, on an important risk, relying on Mendelian randomization, or of a gene or SNP itself on a trait. These breakthrough insights owe dues to the more sophisticated mathematical statistical models that cope with missing data, which were stimulated in turn by a growing digital and computing capacity. They also revealed the in- evitable dangers of making highly complex models easy and fast to fit. The epidemiologic literature is flooded with regression models whose results are interpreted causally all too quickly. Mistakes are easily made when a model is fitted in seconds, while thinking through needed assumptions and justified interpretation requires important insight into causal pathways with direct and indirect effects, followed by abstract reasoning at different levels to decide for which variables one should and should not (!) adjust to avoid bias. Computer scientists have been instrumental in de- veloping the tools of causal graphs for this purpose. Much more work is needed, however, to let this penetrate main- stream applied research. HECKMAN, MCFADDEN, NEWEy, PEARL, ROBINS, and RUBIN are among the many who made major contributions to the field. We will discuss power and limitations of some of these new methods by drawing on recent studies on the effects of hormone replacement therapy (HRT), of selective COX-2 inhibitors (coxibs), of a hepatic pump implant for cancer patients, on the prevention of HIV and the impact of hospital infections on mortality. Zusammenfassung Die uralte Suche nach dem goldenen Gral von Kausalantworten war jahrhundertelang der Mittelpunkt der Wissen- schaft. Dennoch wird immer noch ein faszinierender methodologischer Fortschritt erreicht. Der aktuelle statistische Rahmen möglicher Ergebnisse berücksichtigt z. B. eine ganze ,Reihe von kontrafaktischen Antworten unter verschie- denen Maßstäben‘, wenn nur eines von ihnen tatsächlich beobachtet wurde. Er hilft, die genaue Bedeutung einer kau- salen Schätzung aufzuzeigen, und verknüpft die reale mit der kontrafaktischen Welt, wenn es das ziel ist, Folgewirkungen nach Intervention vorherzusagen. Der neue Formalismus rief einen Forschungsstrom mit ,struktu- rellen‘ Modellen für mögliche Folgewirkungen hervor und führte zu neuen Erkenntnissen hinsichtlich erforderlicher Annahmen mit entsprechenden Forschungsdesigns und Schlussfolgerungen. Kausalfragen ergaben sich auch, z. B. in der Epigenetik oder Pflanzenzucht, wo man nunAussagen über die kausale Wirkung eines veränderbaren Merkmals, wie z. B. Fettleibigkeit, auf ein entscheidendes Risiko, bei gleichzeitiger Berufung auf die Mendelsche Randomisie- rung, oder eines Gens oder von SNP selbst im Hinblick auf ein Merkmal, treffen kann. Diese bahnbrechenden Erkenntnisse sind den komplizierten mathematisch-statistischen Modellen zu verdanken, die sich mit fehlenden Daten beschäftigen, die wiederum durch eine wachsende digitale und rechnerische Kapazität vorangebracht wurden. Sie deckten auch die unvermeidlichen Gefahren auf, wenn hoch komplexe Modelle leicht und schnell anpassbar gemacht werden. Die epidemiologische Literatur ist voll von Regressionsmodellen, deren Er- gebnisse kausal alle zu schnell ausgelegt werden. Fehler werden leicht gemacht, wenn ein Modell in Sekunden an- gepasst wird, während das Denken notwendiger Annahmen und begründeter Auslegungen entsprechender Einsichten in kausale Verläufe mit direkten und indirekten Auswirkungen bedarf, gefolgt von der theoretischen Schlussfolgerung auf verschiedenen Ebenen, um zu entscheiden, für welche Variablen man eine Anpassung vornehmen oder nicht (!) vornehmen sollte, um Verzerrungen zu vermeiden. Computerwissenschaftler standen bei der Entwicklung des Hand- werkszeugs in Form kausaler Graphen zu diesem zweck Pate. Noch mehr Arbeit ist jedoch erforderlich, um dieses in der etablierten angewandten Forschung durchzusetzen. HECKMAN, MCFADDEN, NEWEy, PEARL, ROBINS und RUBIN sind unter den vielen, die wesentliche Beiträge für dieses Gebiet geleistet haben. Wir werden Leistungen und Grenzen einiger dieser neuen Methoden diskutieren, indem wir auf jüngste Unter- suchungen über die Auswirkungen einer Hormonersatztherapie (HET), selektiver COX-2-Hemmer und einer in die Leber eingepflanzten Pumpe für Krebspatienten eingehen sowie auf die HIV-Prävention und Auswirkungen von Krankenhausinfektionen auf die Sterblichkeitswahrscheinlichkeit zurückgreifen. Nova Acta Leopoldina NF 110, Nr. 377, 47–64 (2011) Els Goetghebeur 48