Prof. Dr. Kaspar Locher

Forschungsschwerpunkte: Strukturbiologie, Membranproteine, molekulare Reaktionsmechanismen, Transportproteine, ABC-Transporter, Glykosylierung, Hepatitis D- und B, Zell-Zell-Kommunikation

Kaspar Locher ist Biochemiker. Er untersucht die molekulare Struktur und den Mechanismus von Membranproteinen, die in Zellen essentielle Transportprozesse sowie Protein-Glykosylierung vorantreiben. Hohe Bekanntheit erlangte er zum einen durch seine Forschung an ABC-Transportern – eine große Proteinfamilie, die für den aktiven Transport von Nährstoffen, Stoffwechselprodukten, Arzneistoffen und toxischen Substanzen verantwortlich ist. Zum anderen ist er bekannt für seine bahnbrechenden Studien der Struktur und des Mechanismus der Oligosaccharyltransferase, welche die N-Glykosylierung von Proteinen katalysiert. 

Der Schwerpunkt Kaspar Lochers liegt auf zwei Proteinklassen: Den Transportproteinen und den Glycosyltransferasen (GTs). ABC-Transporter sind Transportproteine. Durch Kaspar Lochers Forschung konnten bereits bedeutende Fortschritte beim Verständnis menschlicher ABC-Transporter für mehrere Arzneimittel erzielt werden, die eine Schlüsselrolle bei der Entgiftung von Zellen spielen. Ein besonderes Augenmerk gilt den Strukturveränderungen, die während des Transportzyklus auftreten und die Richtung sowie Spezifität des Stofftransports bestimmen. Weil mehrere ABC-Transporter beim Menschen mit der Entstehung bestimmter Krankheiten in Verbindung gebracht werden, ist ein molekulares Verständnis dieser Vorgänge essenziell, um zukünftige Diagnostika oder Therapeutika herzustellen. Denn Fehlfunktionen dieser Transporter sind mit zahlreichen Erkrankungen verbunden, wie Stoffwechselstörungen, Lebererkrankungen und auch Multidrug-Resistenzen in der Krebstherapie. Eine weitere Proteinklasse, die Kaspar Locher untersucht, sind die Glycosyltransferasen (GTs). Dabei handelt es sich um Enzyme, die einzelne Kohlenhydrate oder komplexe Glykane auf Proteine, Lipide oder andere Kohlenhydrate übertragen. Insofern liegt Kaspar Lochers Fokus auch auf dem aufstrebenden Forschungsgebiet der Glykobiologie. Die dabei betrachteten Glykane gelten nach Proteinen und Nukleinsäuren inzwischen als „dritte Sprache des Lebens“. Sie zu entziffern, also zu klären, wie die Enzyme Glycosyltransferasen „Wörter“ und „Buchstaben“ der „dritten Sprache“ schreiben und bearbeiten, ist zum einen für die Grundlagenforschung, etwa zu Biosyntheseprozessen, von entscheidender Bedeutung. Zum anderen ist dies wichtig für die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze, da viele dieser Proteine direkte Angriffspunkte für therapeutische Wirkstoffe darstellen.

Bei der Erforschung von Proteinen nutzt Locher modernste bildgebende Verfahren wie die Röntgenkristallographie und die Kryo-Elektronenmikroskopie. Mit ihrer Hilfe lassen sich hochaufgelöste 3D-Strukturen der Zielproteine bestimmen.

Lochers Arbeiten zur Struktur und dem Mechanismus der Oligosaccharyltransferase, dem zentralen Enzym der Protein N-Glykosylierung, gelten als Grundlage des molekularen Verständnisses dieses für Zellen essentiellen Prozesses. In jüngster Zeit konnte Kaspar Locher in internationaler Zusammenarbeit die Struktur und Funktionsweise des Enzyms Tryptophan-C-Mannosyltransferase (CMT) aufklären. Das Enzym fügt Zuckermoleküle an Proteine, welche dadurch an die Zelloberfläche geleitet werden. Durch diese Forschungsarbeit konnte das Team ein besseres Verständnis der Zell-Zell-Kommunikation des Immunsystems gewinnen, da dieser Prozess (C-Mannosylierung) darüber entscheidet, ob ein Zytokin-Rezeptor an die Zelloberfläche gelangt, um seine Funktion auszuüben.

In einem weiteren interdisziplinären Forschungsteam konnte Kaspar Locher den molekularen Mechanismus des Wirkstoffs Bulevirtide gegen Hepatitis D entschlüsseln. Das Verständnis der Struktur von Bulevirtide und seiner Bindung an NTCP, einem Transporterprotein in der Membran von Leberzellen, liefert die Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Hepatitis B und D.