Don Zagier studiert hauptsächlich die Theorie von Modulformen und ihre Anwendungen in der reinen Mathematik und mathematischen Physik. Bekanntheit erlangte er vor allem durch seine gemeinsam mit dem US-Mathematiker Benedict Gross entstandenen Arbeiten über die L-Funktion elliptischer Kurven, die zur Lösung des Klassenzahlproblems von Gauß führte. Darüber hinaus hat Zagier zusammen mit John Harer die Euler-Charakteristik der Modulräume Riemannscher Flächen berechnet. Gemeinsam mit dem Mathematiker Martin Eichler entwickelte er zudem die Theorie der Jacobiformen, die heute in vielen Zweigen der Mathematik und Physik benutzt wird.
Don Zagier studierte Mathematik und Physik am Massachusetts-Institut für Technologie in Camebridge/USA und ging 1968 nach Oxford/UK und Bonn, wo er unter Friedrich Hirzebruch promoviert wurde. Nach Forschungsaufenthalten in Zürich/Schweiz und Paris/Frankreich habilitierte er sich 1975 in Bonn. Danach hatte Don Zagier Professuren an der Universität Maryland/USA (1978-1990), an der Universiteit Utrecht/Niederlanden (1990-2001) und am Collège de France in Paris (2001-2014) inne; zur Zeit hat er den Ramanujan International Chair in Triest/Italien. Seit 1984 war er als Wissenschaftliches Mitglied am Max-Planck-Institut für Mathematik in Bonn tätig, dessen Direktor er von 1995 bis zu seiner Emeritierung im Jahr 2019 war.
Für seine wissenschaftliche Arbeit wurde er mehrfach ausgezeichnet, etwa 1987 mit dem Cole Preis für Algebra, 1996 mit dem Prix Élie Cartan der Académie des sciences, 2001 mit dem Karl-Georg-Christian-von-Staudt-Preis und 2021 mit dem Zhongzhi-Fudan Science Award. Bereits vor seiner Aufnahme in die Leopoldina (1998) verlieh ihm die Akademie 1984 die Carus-Medaille.
Der Heinz Gumin Preis für Mathematik wurde nach dem Mathematiker und Informatiker Heinz Gumin benannt. Er wird seit 2010 alle drei bis vier Jahre an herausragende Mathematikerinnen und Mathematiker verliehen, die in Deutschland, Österreich oder der Schweiz tätig sind. Bereits vor Don Zagiers Auszeichnung gehörten alle Preisträger der Leopoldina an: Wolfgang Hackbusch (2020), Wendelin Werner (2016), Stefan Müller (2013) und Gerd Faltings (2010).